Programa de Pós-graduação em Farmacologia

Apresentação das Linhas de Pesquisa do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia

FARMACOLOGIA E FISIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR

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Múltiplos processos em diversos tecidos e órgãos são coordenados por uma rede de comunicação entre as células para o perfeito funcionamento do organismo. Essa sinalização celular ocorre por meio de uma grande variedade de moléculas do meio extracelular, incluindo derivados de aminoácidos, proteínas, nucleotídeos, esteroides, derivados de ácidos graxos, dentre outros, que devem ser decodificadas e interpretadas pelas células-alvo, gerando respostas que são fundamentais para o funcionamento celular apropriado ou até para a sobrevivência celular e do organismo. A célula responde a uma determinada molécula sinalizadora (ligante) por meio da interação com macromoléculas proteicas (receptores, canais iônicos, enzimas e transportadores) levando a ativação de vias de sinalizações intracelulares e a consequente resposta celular. Além disso, pode também levar a ativação de fatores de transcrição e alteração na expressão gênica. Os estudos de todas estas etapas são fundamentais tanto para o melhor entendimento da biologia dos diferentes órgãos/sistemas como de processos patológicos. Alguns destes vêm sendo estudados pelos orientadores do Programa, como por exemplo: disfunção gastrointestinal associada à distrofia muscular, doenças neurodegenerativas, doenças metabólicas, processos inflamatórios, infertilidade e câncer. Os fármacos podem alterar as várias fases do processamento destas informações e resultam na modificação da função celular, podem beneficiar o paciente e estão sendo também estudados. Os estudos da farmacocinética, dos mecanismos de ação, de interação e dos efeitos colaterais/adversos de fármacos são de extrema importância e aplicabilidade. A descoberta de novos fármacos ou moléculas e imunoterápicos para o tratamento de diferentes processos patológicos depende da caracterização molecular, de estudos pré-clínicos e de ensaios clínicos bem desenhados para pacientes caracterizados e selecionados quanto ao seu perfil molecular e de estadiamento. Para tal, estudos multidisciplinares básico, translacional e clínico nas diferentes áreas do conhecimento são importantes para o desenvolvimento da pesquisa científica no âmbito do PPG em Farmacologia da UNIFESP e da formação de recursos humanos altamente qualificados, objetivos principais desta linha de pesquisa.

FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR E RENAL

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Temos utilizado modelos experimentais em roedores que simulam condições fisiopatológicas em humanos com o objetivo de investigar os mecanismos subjacentes às alterações cardiovasculares e renais que ocorrem em condições como hipertensão arterial renovascular, infarto do miocárdio, diabetes mellitus, obesidade, hipertensão genética, insuficiência renal, apnéia obstrutiva do sono, entre outras condições fisiopatológicas. Nosso objetivo, nesta linha de pesquisa é avançar no entendimento dos mecanismos fisiológicos de regulação cardiovascular e renal e sua importância em condições nas quais estes mecanismos geram desordem, como por exemplo, nas condições fisiopatológicas acima relatadas. Abordagens que incluem desde a investigação de mecanismos celulares, do órgão aos sistemas e até no indivíduo como um todo, associando, por exemplo, técnicas moleculares e celulares, eletrofisiológicas, telemétricas, hemodinâmicas entre outras, em estudo translacional e multidisciplinar têm congregado Pesquisadores e Orientadores do programa de pós-graduação em Farmacologia, seus estudantes e pós-doutores, além de permitir a interação com outros grupos de pesquisa, no Brasil e no exterior. A investigação de sinalizações hormonais, parácrinas e autócrinas, de mecanismos complexos como, por exemplo, o sistema renina-angiotensina-aldosterona e suas interações com o sistema nervoso autonômico simpático e suas repercussões cardiovasculares e renais em várias condições fisiológicas e fisiopatológicas tem sido um dos focos importantes desta linha de pesquisa. Vale ressaltar que a inserção internacional de nossos estudantes tem sido uma das nossas missões, como o objetivo de aprimorar sua formação acadêmico-científica, permitir a maior interação com pesquisadores de outras Instituições de pesquisa na fronteira do conhecimento buscando sempre a excelência na formação dos estudantes e na produção científica qualificada, ou seja, aquela em que há participação de estudantes e orientadores. Finalmente, é importante destacar, que há interação entre os participantes desta linha de pesquisa com as outras três linhas do programa de pós-graduação em Farmacologia da UNIFESP, com ações transdisciplinares e de interação entre os grupos de pesquisa do Programa.

NEUROPSICOFARMACOLOGIA, NEUROPLASTICIDADE E ENVELHECIMENTO

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Esta linha de pesquisa visa à investigação de aspectos moleculares, farmacológicos, fisiológicos, comportamentais e neurobiológicos de transtornos neurodegenerativos e psiquiátricos em modelos experimentais animais. Com essas investigações, pretende-se esclarecer mecanismos fisiopatológicos, o envolvimento com fatores ambientais e fisiológicos de predisposição, e sobretudo, fornecer elementos para possíveis novas abordagens preventivas e terapêuticas das seguintes condições patológicas: Esquizofrenia, Abuso de drogas, Transtornos de depressão e ansiedade, Epilepsia e doenças neurodegenerativa ligadas ao envelhecimento (Doença de Parkinson e Doença de Alzheimer). Nesta linha de pesquisa, são utilizados modelos animais já bem descritos para esses transtornos, ou ainda são desenvolvidos e propostos novos modelos, como a linhagem de ratos espontaneamente hipertensos (spontanteously hypertensive rats - SHR) para o estudo da esquizofrenia, ou a administração crônica de reserpina (um bloqueador do transportador vesicular de monoaminas) como modelo farmacológico progressivo da Doença de Parkinson. As análises comportamentais incluem avaliações motoras, cognitivas e emocionais relacionadas a estas condições patológicas em roedores expostos a tarefas específicas. As abordagens para investigação mecanicística e/ou fisiopatológica incluem a determinação de níveis de neurotransmissores e neuromoduladores; o estudo de marcadores de neurodegeneração; avaliações de expressão de proteínas relacionadas aos respectivos transtornos ou inativações farmacológicas locais em regiões cerebrais específicas. São também utilizadas ferramentas genéticas para estudar a expressão diferenciada de proteínas entre os grupamentos neuronais envolvidos nos fenômenos estudados. Por exemplo, utiliza-se uma linhagem de ratos com expressão diferenciada de proteína fos (marcador de atividade neuronal) para identificar grupamentos neuronais específicos envolvidos com a gênese ou extinção do comportamento compulsivo de uso de etanol e diversos psicoestimulantes. Ainda, estudamos o papel de fatores de neuroinflamação, como ativação astrocitária, microglial e produção de citocinas, como participantes da fisiopatologia de algumas dessas doenças, e possíveis alvos terapêuticos. Com relação às abordagens preventivas e terapêuticas, temos trabalhado também com a investigação dos efeitos de tratamentos inovadores para alguns desses transtornos, como por exemplo: o uso do canabidiol (componente da Cannabis sativa) para prevenção e tratamento da esquizofrenia; produtos naturais de diversas origens que potencialmente retardam o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas; fármacos com potencial epidemiológico para prevenção dos transtornos neurológicos, como a cafeína e sua relação com proteção à doença de Parkinson. Ainda do ponto de vista de estratégias terapêuticas, enfocamos também o uso de células-tronco neurais e mesenquimais em doenças do sistema nervoso central, como a doença de Alzheimer e a epilepsia. Esse desdobramento envolve o estudo de mecanismos de proteção neural relacionado tanto com a terapia celular, como da degeneração neuronal propriamente dita presente nessas patologias. Por fim, nos estudos acima descritos, é levado em consideração fatores ambientais e fisiológicos que possam alterar a prevalência ou manifestação dos transtornos, como a idade, o sexo, fatores emocionais, o estresse, os ciclos hormonais sexuais, fatores ligados ao neurodesenvolvimento, perfis genéticos que conferem resistência às doenças, dentre outros.

PRODUTOS NATURAIS, DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS E BIOMARCADORES

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A primeira iniciativa brasileira em investimentos públicos em plantas medicinais foi a criação da Central de Medicamentos (Ceme) em 1982 (extinta em 1991), que implantou um programa de pesquisa das plantas de uso popular existentes no Brasil, com o objetivo de obter possíveis substâncias ativas que servissem para o preparo de novos fármacos e medicamentos. Nos últimos anos os produtos naturais (de plantas e de animais) vêm recuperando espaço e importância seja pelas ações de seus princípios ativos seja como fonte inspiradora de novos padrões moleculares bioativos. Na aplicação de estratégias de planejamento de fármacos, os estudos dos processos evolutivos de reconhecimento molecular em sistemas biológicos assumem grande importância, pois constituem as bases fundamentais para o entendimento de propriedades como potência, afinidade, seletividade e toxicidade. As ferramentas biotecnológicas associadas aos métodos de química medicinal ganham papel destacado no desenvolvimento de novas moléculas com atividade biológica. Os grandes avanços da genômica e proteômica, aliados à evolução das técnicas de cristalografia de raios-X e ressonância magnética nuclear proporcionam um aumento significativo no número de alvos moleculares com informações extremamente úteis para a descoberta de fármacos e novas moléculas. Desde a criação do nosso Programa do PPG em Farmacologia, orientadores vêm desenvolvendo pesquisas na área de produtos naturais e a UNIFESP têm incentivado a criação de laboratórios multiusuários com todas as tecnologias acima mencionadas. Atualmente, a avaliação da eficácia e do mecanismo de ação molecular de compostos isolados de plantas medicinais com atividades hipotensora/antihipertensiva e antiácida/antiúlcera vem sendo explorada. Além disso, toxinas de veneno, devido à sua possível utilização para fins terapêuticos, como fármacos e/ou como modelo estrutural para o desenvolvimento de fármacos estão sendo exploradas. Os marcadores biológicos (biomarcadores) são macromoléculas presentes em tecidos, sangue ou outros líquidos biológicos, que podem ser produzidos pelos indivíduos saudáveis, entretanto, níveis elevados indicam desregulação e, portanto, a possível presença de um processo patológico. Existe uma enorme variedade de biomarcadores, que podem ser proteínas, incluindo enzimas, receptores de membrana celular/nuclear ou anticorpos; ácidos nucleicos; pequenos peptídeos; dentre outros. Esses marcadores podem ser úteis para os pacientes, auxiliando os processos de diagnóstico, estadiamento da doença, avaliação de resposta terapêutica, recidiva e prognóstico. Além disso, auxiliam no desenvolvimento de novas modalidades de tratamento e/ou na avaliação da farmacocinética dos fármacos. Um dos grandes desafios atuais é o desenvolvimento de fármacos alvos-específicos que não causam danos às células normais ou que possam ser usados em associação a terapias convencionais. A identificação de biomarcadores é agora frequentemente realizada usando técnicas como sequenciamento de larga escala, matrizes de expressão gênica e espectroscopia de massa para identificar rapidamente biomoléculas individuais ou grupos de biomarcadores que diferem entre amostras sadias e patológicas. A UNIFESP possui equipamentos multiusuários para as tecnologias “ômicas” e vários laboratórios de orientadores do nosso Programa vêm desenvolvendo técnicas de biologia molecular e celular, bioquímicas e estudos in vivo utilizando técnicas clássicas de fisiologia e farmacologia em animais na busca de novos alvos para a indicação de medidas de prevenção e detecção precoce de doenças, como leucemias, câncer, hemocromatose, dentre outras. Portanto, esta linha de pesquisa, caracteriza-se e destina-se à translação do conhecimento, com a possibilidade de avançar na inovação e prospecção de novas moléculas e de formar recursos humanos na fronteira do conhecimento.